Antivirale behandeling van COVID-19 voor ambulante patiënten met een hoog risico op ernstig COVID-19

Inleiding

In oktober 2022 is de NHG-standaard COVID-19 geüpdatet naar aanleiding van het beschikbaar komen van nirmatrelvir/ritonavir in Nederland. Nirmatrelvir/ritonavir is een proteaseremmer en remt de virale replicatie van het coronavirus. Het is effectief gebleken in het voorkomen van COVID gerelateerde ziekenhuisopnames en overlijden. Het geneesmiddel is geregistreerd voor patiënten met COVID-19 die een hoog risico lopen op ontwikkeling van ernstig COVID en geen aanvullende zuurstof nodig hebben.

Nirmatrelvir/ritonavir is een orale kuur van vijf dagen die tweemaal daags moet worden ingenomen. Belangrijk is dat er wordt gestart binnen vijf dagen na aanvang van symptomen. De NHG-standaard geeft aan dat nirmatrelvir/ritonavir kan worden overwogen bij patiënten die immuungecompromitteerd zijn of bij SARS-CoV-2 naïeve patiënten die een verhoogd risico lopen op ontwikkeling van ernstig COVID. Nirmatrelvir/ritonavir wordt vergoed middels een bijlage 2 formulier voor patiënten die worden behandeld volgens de huidige NHG-standaard.

SARS-CoV-2

SARS-CoV-2, oftewel het severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, is een RNA-virus dat in hoge mate kan muteren. Mutaties in het virus kunnen leiden tot het ontstaan van nieuwe varianten. Nieuwe varianten kunnen zorgen voor nieuwe besmettingsgolven, bijvoorbeeld door een verhoogde overdraagbaarheid, verhoogde ernst van de ziekte of reductie van neutraliserende werking van eerder gegenereerde antilichamen.^1-4 Dit kan leiden tot een stijging in het aantal ziekenhuisopnamen voor COVID-19.

Risicogroepen

Bepaalde patiëntengroepen hebben een verhoogd risico op een ernstig beloop bij een COVID-19 infectie. Deze groepen zijn weergegeven in tabel 1.^5-8

Tabel 1 Patiënten met een verhoogd risico op een ernstig beloop

*Voor een volledige lijst, raadpleeg het RIVM, LCI of SWAB^6-8

Een hogere leeftijd is de belangrijkste risicofactor voor een verhoogd risico op overlijden na een besmetting met SARS-CoV-2. Daarnaast neemt het risico op overlijden sterk toe bij patiënten met meerdere comorbiditeiten.⁹

Medicamenteuze behandeling van COVID-19 in ambulante patiënten

SARS-CoV-2 bindt aan de ACE2-receptor van de gastheercel. Door middel van endocytose of fusie kan het virus vervolgens de gastheercel binnendringen. Middels translatie wordt viraal RNA omgezet in een polypeptide keten. Virale proteases knippen de polypeptide keten in stukken, waardoor de RNA-replicatie in gang wordt gezet.

Medicaties hebben verschillende aangrijpingspunten in het replicatieproces.¹⁰ Vaccins en monoklonale antilichamen voorkomen binding van SARS-CoV-2 aan de ACE2-receptor. Antivirale medicatie remt de virale proteases.

Een infectie met COVID-19 verloopt via verschillende stadia. In het beginstadium van de ziekte zijn er vaak geen of weinig symptomen, maar is er wel een hoge viral load. Hoewel op dat moment nog niet bekend is of een patiënt ernstige COVID-19 zal ontwikkelen, is dit wel het moment om te starten met geneesmiddelen die aangrijpen op de virusreplicatie. In een later stadium van de infectie is vooral sprake van een hoge activiteit van het immuunsysteem. Dan is het mogelijk zinvoller om ontstekingsremmers in te zetten.¹¹

Tabel 2 geeft een overzicht van de geneesmiddelen die worden genoemd in de NHG-standaard en de SWAB-richtlijn voor de behandeling van ambulante patiënten met milde symptomen, geen indicatie voor opname – geen indicatie voor zuurstof, maar met risicofactoren voor een fataal beloop van COVID-19.^7,8

Tabel 2 Behandelmogelijkheden van ambulante patiënten volgens de richtlijnen

Bronnen: NHG-standaard⁷, SWAB-richtlijn⁸

Antivirale therapie met nirmatrelvir/ritonavir

Nirmatrelvir is een proteaseremmer. Het remt Mpro (3CLpro) en voorkomt daarmee de vorming van het replicase-transcriptase complex.

De gemiddelde plasmaconcentratie moet gedurende de behandeling boven EC90 blijven. Dit is 90% van de effectieve concentratie. Wanneer nirmatrelvir alleen wordt gegeven is zes keer daags een nieuwe dosis nodig om de plasmaconcentratie op peil te houden, zie figuur 1.

Figuur 1 Plasmaconcentraties van nirmatrelvir monotherapie (zwarte lijn) en nirmatrelvir/ritonavir (roze lijn).

Om hoog-frequent doseren te ondervangen en de plasmaconcentratie op het benodigde niveau te houden, is ritonavir toegevoegd. Ritonavir is een farmacokinetische booster. Het vergroot de biologische beschikbaarheid van nirmatrelvir door het remmen van het metabolisme via CYP3A4.^12,13 Daardoor blijft de plasmaconcentratie ongeveer 18 uur boven EC90 (figuur 1) en hoeft er maar twee keer per dag een dosis nirmatrelvir ingenomen te worden.

Effectiviteit en veiligheid

De effectiviteit en veiligheid van nirmatrelvir/ritonavir is onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 2/3 studie (EPIC-HR).^14,15 Aan de studie deden volwassen patiënten met een symptomatische COVID-19 infectie mee die niet gevaccineerd waren en één of meer comorbiditeiten hadden waardoor ze een verhoogd risico lopen op het ontwikkelen van ernstig COVID. Patiënten startten binnen vijf dagen na het ontstaan van de eerste klachten met nirmatrelvir/ritonavir of placebo. De kuur duurde vijf dagen en patiënten werden gevolgd tot week 24. De belangrijkste resultaten met betrekking tot effectiviteit en veiligheid zijn weergegeven in tabel 3 en 4.

Tabel 3 Resultaten effectiviteit nirmatrelvir/ritonavir versus placebo

Bron: Hammond^14,16

Tabel 4 Resultaten veiligheid nirmatrelvir/ritonavir versus placebo

Bron: Hammond^14,16

Real world data onderschrijven de effectiviteit van nirmatrelvir/ritonavir voor de behandeling van COVID-19.^17,18

SmPC nirmatrelvir/ritonavir

Therapeutische indicatie

Nirmatrelvir/ritonavir is geïndiceerd voor de behandeling van COVID-19 bij volwassenen die geen aanvullende zuurstof nodig hebben en een verhoogd risico lopen op progressie naar ernstige COVID-19.¹⁹

Bijwerkingen¹⁹

• Vaak (≥1/100, <1/10): Dysgeusie, hoofdpijn, diarree, braken, misselijkheid
• Soms (≥1/1.000, <1/100): Buikpijn, hypertensie, myalgie, overgevoeligheid: waaronder pruritus en rash
• Zelden (≥1/10.000, <1/1.000): Malaise, anafylaxie

Geneesmiddelinteracties

Ritanovir grijpt aan op het metabolisme van andere geneesmiddelen via onder andere de CYP-enzymen. Nirmatrelvir/ritonavir heeft daardoor interacties met andere geneesmiddelen. Het is noodzakelijk om interacties te controleren, omdat hoogrisicopatiënten vaak verschillende medicijnen chronisch gebruiken.¹⁹ Dit kan bijvoorbeeld via de Nederlandstalige COVID-19 Drug-to-Drug interactiechecker of de Engelstalige COVID-19 Drug Interactions checker.^20,21

De basisregels voor het management van geneesmiddelinteracties worden weergegeven in figuur 2.^19-21

Figuur 2 Basisregels voor het wel of niet starten van nirmatrelvir/ritonavir.

Bijzondere waarschuwingen

• Nirmatrelvir / ritonavir wordt afgeraden bij:
  Ernstige nierfunctiestoornis (<30 ml/min of dialyse) → geen data beschikbaar
• Ernstige leverfunctiestoornis → geen data beschikbaar
• Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactoseintolerantie → bevat lactose
• Pediatrische patiënten: Effectiviteit en verdraagzaamheid is niet vastgesteld
• Zwangerschap: wordt niet aanbevolen
• Borstvoeding: geen gegevens beschikbaar; voorzorgmaatregel tijdelijk staken van borstvoeding

Plaatsbepaling en vergoeding

Nirmatrelvir/ritonavir kan overwogen worden bij de onderstaande patiëntgroepen:⁷

• Immuungecompromitteerde patiënt (bv. orgaantransplantatie, hematologische aandoening etc.)
  Voor specificatie immuungecompromitteerd raadpleeg de SWAB-richtlijn.
• SARS-CoV-2 naïeve patiënt MET verhoogd risico op ernstig ziektebeloop door comorbiditeiten en/of klinische conditie (bv. kwetsbare ouderen met ernstige cardiale of pulmonale aandoening)
  (COVID-19 naïef = ongevaccineerd & geen COVID-19 infectie doorgemaakt)

Nirmatrelvir/ritonavir wordt voor deze patiëntengroepen vergoed via bijlage 2: Artsenverklaring en apotheekinstructie.²²

Conclusie

Nirmatrelvir/ritonavir is een antivirale behandeling tegen COVID-19 en wordt vergoed voor een beperkte groep patiënten met een verhoogd risico op progressie tot ernstige COVID-19. Behandeling met nirmatrelvir/ritonavir is effectief indien gestart wordt binnen vijf dagen na het optreden van de eerste symptomen en heeft een gunstig veiligheidsprofiel. Voorschrijvend arts en apotheker dienen bij gebruik van nirmatrelvir/ritonavir geneesmiddelinteracties te controleren.

Casuïstiek

1

Casus I

1.1

Patiënt 81 jaar; heeft een voorgeschiedenis met ernstig hart- en vaatziekten en is niet gevaccineerd tegen COVID-19. De patiënt is positief getest op COVID-19 twee dagen na aanvang van symptomen.

1. Zou u nirmatrelvir/ritonavir bij deze patiënt voorschrijven?

A. Ja

B. Nee

Controleer uw antwoord

A. Ja. Patiënt heeft risicofactoren op de ontwikkeling van ernstig COVID-19: leeftijd boven 65 jaar en hart- en vaatziekten. De NHG-standaard stelt: Overweeg nirmatrelvir/ritonavir bij volwassen patiënten:

• Die sterk immuungecompromitteerd zijn
• Die SARS-CoV-2 naïef zijn en een sterk verhoogd risico hebben op een ernstig beloop door comobiditeit of klinische conditie

1.2

U besluit nirmatrelvir/ritonavir bij de patiënt voor te schrijven. Echter merkt u op dat simvastatine, welke al jaren wordt gebruikt, een interactie heeft met nirmatrelvir/ritonavir.

2. Wat doet u?

A. Dosering simvastatine verlagen naar 10 mg

B. Tijdelijk staken van simvastatine gedurende 1 week

C. Nirmatrelvir/ritonavir en simvastatine kunnen gelijktijdig worden gebruikt

D. Tijdelijk switchen naar een andere statine

Controleer uw antwoord

D. Tijdelijk switchen naar een andere statine. Simvastatine wordt gemetaboliseerd door CYP3A4 en heeft een interactie met ritonavir. Dit kan zorgen voor een grote stijging van simvastatine en een hoog risico op rabdomyolyse. Pravastatine kan wel veilig gebruikt worden. Drie à vijf dagen na het afronden van de kuur met nirmatrelvir/ritonavir kan simvastatine worden herstart.

2

Casus II

2.1

Patiënt 74 jaar; woont in een verpleegtehuis; heeft een geschiedenis met hart- en vaatziekten en al drie keer een COVID-19 infectie meegemaakt en hier goed ziek van geweest.

De patiënt is weer positief getest op COVID-19 twee dagen na aanvang van symptomen.

1. Wat doet u?

A. U adviseert de symptomen goed in de gaten te houden en bij verergering contact op te nemen

B. U adviseert paracetamol en rustig aan te doen en uit te zieken

C. U overlegt met een collega

D. U schrijft nirmatrelvir/ritonavir voor

Controleer uw antwoord

C. Patiënt heeft risicofactoren op de ontwikkeling van ernstig COVID-19: leeftijd boven 65 jaar en hart- en vaatziekten. Patiënt is echter niet SARS-CoV-2 naïef.

De NHG-standaard stelt: Overweeg nirmatrelvir/ritonavir bij volwassen patiënten:

• Die sterk immuungecompromitteerd zijn
• Die SARS-CoV-2 naïef zijn en een sterk verhoogd risico hebben op een ernstig beloop door comobiditeit of klinische conditie

2.2

Na het vragen van de vaccinatiestatus bleek de patiënt zijn booster niet gehaald te hebben en na overleg met uw collega huisarts overweegt u nirmatrelvir/ritonavir voor te schrijven.

Hiervoor doet u een controle op interacties met de comedicatie.

2. De patiënt blijkt o.a. rivaroxaban eenmaal daags 20 mg te gebruiken. Wat doet u?

A. Dosering rivaroxaban verlagen

B. Overleg met specialist

C. Geen nirmatrelvir/ritonavir voorschrijven

Controleer uw antwoord

B. Overleg met een specialist. Rivaroxaban wordt gemetaboliseerd door CYP3A4 en P-GP en heeft een interactie met ritonavir. Gelijktijdig gebruik van rivaroxaban met ritonavir kan lijden tot een stijging van de rivaroxabanspiegel. Dit geeft een risico op bloedingen en is onveilig. Gelijktijdig gebruik van rivaroxaban en nirmatrelvir/ritonavir wordt niet aanbevolen. Overleg hierover met een specialist, apotheker of de interactietwijfeltelefoon.

3

Casus III

3.1

U ziet een vrouw van 62 jaar met ernstige reumatoïde artritis. Zes weken geleden heeft zij een infuus van 1000mg rituximab toegediend gekregen.

Twee dagen geleden kreeg ze last van keelpijn, hoesten en koorts. Na testen blijkt ze COVID-19 te hebben en ze neemt contact met u op.

1. Wat doet u?

A. Overleg met specialist

B. Geen nirmatrelvir/ritonavir voorschrijven

C. Wel nirmatrelvir/ritonavir voorschrijven

Controleer uw antwoord

C. Wel nirmatrelvir/ritonavir voorschrijven.

De NHG-standaard stelt: Overweeg nirmatrelvir/ritonavir bij volwassen patiënten:

• Die sterk immuungecompromitteerd zijn
• Die SARS-CoV-2 naïef zijn en een sterk verhoogd risico hebben op een ernstig beloop door comobiditeit of klinische conditie

3.2

Om zeker te weten dat de rituximab met nirmatrelvir/ritonavir gegeven mag worden neemt u contact op met de apotheker.

2. Welk advies zal er door de apotheker worden gegeven?

A. Overleg met specialist
B. Nirmatrelvir/ritonavir heeft geen interactie dus kan worden voorgeschreven
C. Nirmatrelvir/ritonavir heeft wel een interactie en kan niet worden voorschrijven

Controleer uw antwoord

B. Rituximab heeft geen interactie met nirmatrelvir/ritonavir dus beide middelen kunnen samen gegeven worden.