Actualisatie

Hypercholesterolemie

In deze vernieuwde FTO-Online publicatie gaat drs. Andrew Oostindjer (kaderhuisarts hart- en vaatziekten) in op de laatste ontwikkelingen op het gebied van hypercholesterolemie. Aan de hand van de multidisciplinaire richtlijn CardioVasculair RisicoManagement bespreekt hij onder andere de uitbreiding van de vergoeding van PCSK9-remmers. Hieronder kunt u de huidige versie van de publicatie lezen en notificaties instellen voor deze actualisatie.

De actualisatie wordt verwacht in maart 2024

Samenvatting

In dit artikel worden zaken rondom cholesterol besproken, zoals beschreven in de update van CardioVasculairRisicoManagement van 2019.1 Deze update verscheen in 2019 eerst als Multidisciplinaire richtlijn en werd kort daarna gepubliceerd als NHG-Standaard.2 Het vormt derhalve een gelijke richtlijn voor huisartsen, internisten, neurologen, cardiologen en vaatchirurgen. Publicatie van beide documenten deed in tegenstelling tot de vorige update nogal wat stof opwaaien. Streefwaarden en medicatiegebruik werden besproken op de nationale televisie, becommentarieerd in de kranten en indringend in de vakbladen bekritiseerd. Hart- en vaatziekten (HVZ) komen nog steeds veel voor en zijn met preventieve maatregelen deels te voorkomen. In de navolgende hoofdstukken zal geprobeerd worden om helderheid en richting te geven ten aanzien van diagnostiek en behandeling van verhoogde cholesterolwaarden in het kader van CVRM. Voor dit FTO-Online artikel is gebruik gemaakt van de NHG-Standaard CVRM 2019.2

Leerdoelen

U kunt patiënten met hypercholesterolemie identificeren
U weet dat patiënten met hypercholesterolemie een verhoogd risico hebben op hart- en vaatziekten
U bent in staat om te bepalen welke patiënten verwezen dienen te worden naar een specialist

Onderwerpen

Log in met uw Medi-Access om de publicatie te bekijken

Nog geen account? Nu aanmelden
Wachtwoord vergeten?

Deel publicatie

Inhoudsopgave

Hypercholesterolemie

(Verhoogd) cholesterol

Cholesterol is een essentiële bouwstof voor ons menselijk lichaam. Het is de bouwsteen voor celmembranen en precursor voor tal van hormonen. Hoge cholesterolwaarden zijn voor deze processen niet nodig. Cholesterol werd voor het eerst in 1784 geïsoleerd uit galstenen en heeft zijn naam daar ook aan te danken. Chole = gal en stereos is het griekse woord voor solide, hard.
Cholesterol en triglyceriden (TG) worden in de bloedbaan vervoerd, samen met eiwitten als lipoproteïnen. Zie hiervoor ook figuur 1. Twee belangrijke groepen van deze lipoproteïnen zijn:

Triglyceriderijke lipoproteïnen:

  • Chylomicronen
  • Very-low-density-lipoproteïnen (VLDL), die vooral triglyceriden bevatten
  • Intermediate-density-lipoproteïnen (IDL), die triglyceriden en cholesterol bevatten en atherogeen zijn

Cholesterolrijke lipoproteïnen:

  • Low-density-lipoproteïnen (LDL), die vooral cholesterolesters bevatten en zeer atherogeen zijn, waarbij de kleine dense LDL-partikels meer atherogeen zijn dan de grote LDL-partikels
  • High-density-lipoproteïnen (HDL), die vooral eiwit en cholesterol bevatten en beschermen tegen atherosclerose.
Het cholesterolmetabolisme is ingewikkeld. Eenvoudig voorgesteld wordt cholesterol opgenomen vanuit de voeding en endogeen geproduceerd door de lever uit acetyl-CoA, waarbij ook het eiwit HMG-CoA-reductase betrokken is. Door de endogene productie zijn cellen niet afhankelijk van de inname van cholesterol.
Cholesterol wordt samen met triglyceriden verpakt in VLDL-partikels. Triglyceriden worden vrijgemaakt door lipoproteïnelipase en worden als vrije vetzuren (free fatty acids, FFA) vervolgens opgenomen door de weefsels. Via IDL blijft uiteindelijk LDL-cholesterol over, wat veel cholesterol bevat. LDL-cholesterol (LDL-C) wordt opgenomen door cellen in de vaatwand en kan plaquevorming veroorzaken. Normaliter keren de LDL-partikels die het endotheliale membraan passeren en in de intima terechtkomen terug in de circulatie.
Het HDL-cholesterol wordt ook wel ‘goede’ cholesterol genoemd en is de transportvorm waarmee het teveel aan cholesterol vanuit perifere weefsels kan worden opgenomen om naar de lever getransporteerd te worden. 70% van het LDL-C wordt snel uit de bloedbaan verwijderd door de LDL-receptoren in de lever, waarbij het cholesterol opnieuw in de lever ter beschikking komt.

Figuur 1 Proces van cholesterolsynthese en cholesteroltransport.
Gebaseerd op: AMC, 20203

LDL-cholesterol speelt een belangrijke rol bij het krijgen van atherosclerotische hart- en vaatziekten. Atherosclerose wordt gedreven door laaggradige inflammatie van de arteriële vaatwand én overmatige influx van LDL-cholesterol in deze vaatwand. Laaggradige inflammatie wordt veroorzaakt door bijvoorbeeld roken, hypertensie, viscerale obesitas. Plaques ontstaan doordat (verhoogd) LDL-cholesterol de endotheelbarrière passeert en daar oxydeert, waarna cytokinen, monocyten en macrofagen actief worden; schuimcellen worden gevormd met later ingroei van glad spierweefsel en fibrosering.
Atherosclerotische aandoeningen komen voor in het gehele arteriële vaatbed van het hart, de hersenen en perifere vaten met als gevolg angina pectoris, myocardinfarct, CVA/TIA, claudicatio intermittens (PAV), aneurysma aortae.
Atherosclerose begint al op jonge leeftijd, zo bleek uit sectie op jong gesneuvelde Amerikaanse soldaten in de Vietnamoorlog. De mate van plaqueprogressie is afhankelijk van de hoogte en duur van verhoogd LDL en de blootstelling aan risicofactoren zoals roken, hypertensie, dyslipidemie, diabetes en familiaire predispositie voor hart- en vaatziekten. Zonder modificatie van risicofactoren voor HVZ zullen de eerste atherosclerotische aandoeningen zich gemiddeld manifesteren vanaf het zestigste jaar bij mannen en het zeventigste jaar bij vrouwen.
Leeftijd is een duidelijke risicofactor voor het krijgen van HVZ, daar kunnen we niets aan doen, maar tegen de blootstelling aan de risicofactoren roken, hoge bloeddruk, weinig bewegen en een atherogeen dieet kunnen preventieve maatregelen genomen worden. Stoppen met roken, adequate bloeddrukbehandeling en verlaging van het LDL-cholesterol verlagen het risico op een eerste of volgende HVZ. Juist op jonge leeftijd een leefstijl hebben die leidt tot een laag LDL-C en tot weinig inflammatie, zal een lage levenslange cumulatieve atherosclerotische belasting opleveren, zie ook figuur 2.

Figuur 2 Levenslooptraject progressie atherosclerose.
Deze illustratie geeft de progressie van atherosclerose en het optreden van hart- en vaatziekten tijdens het leven weer, afhankelijk van bepaalde risicofactoren.
Gebaseerd op: Robinson, 20184

Cardiovasculair risicoprofiel

Het identificeren van mensen met een verhoogd risico op HVZ kan middels case finding op het spreekuur, tijdens de griepcampagne of systematischer door mannen op bijvoorbeeld hun 40e en vrouwen op hun 50e verjaardag uit te nodigen voor een screeningsconsult. Er dient dan een cardiovasculair risicoprofiel gemaakt te worden.2
Het is zinvol om in de anamnese zo breed mogelijk cardiovasculair geïnformeerd te worden, dus vraag naar roken, stress, mate van beweging, voedingspatroon, zoutgebruik, alcoholinname; is er al sprake van HVZ, diabetes mellitus, chronische nierschade, reumatoïde artritis, een belaste familiegeschiedenis met vroegtijdige HVZ of verdenking op dyslipidemieën. Een belaste familieanamnese is aanwezig wanneer een eerstegraads mannelijk familielid jonger dan 55 jaar of een eerstegraads vrouwelijk familielid jonger dan 65 jaar een HVZ heeft.
Bij lichamelijk onderzoek wordt de bloeddruk gemeten, de pols gevoeld en het BMI bepaald. Let op eventuele stigmata van hyperlipidemie (xanthelasmata, arcus cornea < 50 jaar).

Cholesterolmeting

Voorheen moest een patiënt nuchter zijn om het lipidenspectrum te bepalen. Dit is in de huidige richtlijnen echter geen voorwaarde meer. Het cholesterol wordt gemeten door bepaling van het niet-nuchtere lipidenspectrum.
  • Totaal cholesterol (TC)
  • HDL-cholesterol (HDL-C)
  • LDL-cholesterol (LDL-C)
  • Triglyceriden (TG)
Bepaal nuchter triglyceriden wanneer de niet-nuchtere triglyceridenconcentratie > 5 mmol/l is.
In veel laboratoria wordt het LDL-cholesterol niet beschreven wanneer de triglyceriden > 4 mmol/l zijn. Echter, tot een triglyceriden van 8 mmol/l is het LDL-cholesterol betrouwbaar te berekenen met de Friedewald-formule (LDL = TC – HDL – 0,45 x triglyceriden).5 Bij gebruik van deze formule moet dan wel nuchter bloed afgenomen worden.

Risicocategorieën

Wanneer anamnese, lichamelijk onderzoek en laboratoriumonderzoek is gedaan, volgt een schatting van het risico op HVZ.
In de vorige CVRM-Standaarden werd preventie verdeeld in primaire en secundaire preventie. Deze vorm is losgelaten en er is gekozen voor drie risicocategorieën:2
  • Zeer hoog risico
  • Hoog risico
  • Laag tot matig verhoogd risico
In de praktische handleiding bij de NHG-Standaard CVRM is een overzichtstabel opgenomen, waarin is weergegeven in welke risicocategorie patiënten met bepaalde kenmerken vallen.6

Tabel 1 Risicocategorieën bij behandelindicatie.

GFR = glomerulaire filtratiesnelheid; ACR: albumine (in urine)-creatinine-ratio.
Bron: CVRM richtlijn, 20191

Bij patiënten zonder cardiovasculaire morbiditeit of risicofactoren zoals diabetes, chronische nierschade, sterk verhoogd cholesterol of bloeddruk kan met behulp van het SCORE-systeem het risico kwantitatief geschat worden.6 Dit systeem is alleen te gebruiken als de patiënten nog niet medicamenteus worden behandeld. U kunt de SCORE-tabel uit de praktische handleiding gebruiken, of de SCORE berekenen op www.scoremeter.nl. Indien de SCORE-tabel niet geschikt is kunt u op www.u-prevent.nl een overzicht vinden van meerdere risicoschattingtools.2

Wanneer alle data zijn verzameld en het risico op HVZ is geschat is het tijd om rustig met de patiënt om tafel te gaan zitten en de zaken te bespreken. Het is van groot belang om goed naar de perceptie van de patiënt over de resultaten te luisteren, omdat dat de basis zal vormen voor een gezamenlijk gekozen behandelplan. Afhankelijk van de risicocategorie wordt een behandelplan opgesteld waarin altijd aandacht zal zijn voor leefstijladviezen en mogelijk medicamenteuze therapie.

Hoog cholesterol

Een verhoogd LDL-cholesterol kan onder andere worden veroorzaakt door familiaire lipidenstoornissen, aandoeningen van lever of schildklier, de ziekte van Cushing en diabetes, maar wordt vooral veroorzaakt door de westerse leefstijl.
Hoog cholesterol is een van de belangrijkste risicofactoren voor het ontwikkelen van hart- en vaatziekten. Verlaging van het cholesterol vermindert de kans op hart- en vaatziekten. Al in de zestiger en zeventiger jaren werd het verband tussen verhoogd cholesterol en HVZ aangetoond in de Western Collaborative Study en de Seven Countries Study (waarin Nederland ook meedoet).7,8 Er bleek een duidelijk positieve associatie tussen verhoogd cholesterol en het risico op hart- en vaatziekten.9 Deze associatie geldt voor zowel mannen als vrouwen, met of zonder hart- en vaatziekten. Elke vermindering van LDL-cholesterol met 1,0 mmol/l is geassocieerd met een corresponderende 20 tot 25% reductie in mortaliteit als gevolg van hart- en vaatziekten en niet-fatale myocardinfarcten.10 Dat lage LDL-cholesterolwaarden beschermen tegen HVZ bleek bij de Tsimane-indianen in het Amazonegebied.11 Zij hebben gemiddeld een laag LDL-cholesterol en hebben tot op hoge leeftijd geen tot weinig atherosclerose.
Een sterk verhoogd cholesterol, bij herhaling > 8 mmol/l en/of een LDL-cholesterol > 5 mmol/l kan wijzen op een familiaire dyslipidemie en vormt een zeer hoog risico op HVZ.
Familiaire hypercholesterolemie (FH) komt bij 1 op 250 mensen voor; dus in een norm-huisartsenpraktijk zijn er negen mensen met deze genetische variant. Zij kunnen al vanaf hun geboorte hoge cholesterolwaarden in het bloed hebben.
Bij FH is er sprake van een afwijking in het DNA; dit betekent meestal een mutatie van het LDL-receptor-gen, het PCSK9-gen of het APO-B-gen. Door deze mutatie maakt het lichaam onvoldoende of niet-werkende LDL-receptoren aan (LDL-receptor-gen), wordt de LDL-receptor versneld afgebroken (PCSK9-gen), of wordt de binding van LDL aan de receptoren in de lever verstoord (APO-B-gen). Met name homozygote FH-patiënten ontwikkelen al vroeg in hun leven coronairlijden (voor hun 20e levensjaar).12 Heterozygote FH-patiënten kunnen, indien ze niet behandeld worden, relatief vroeg coronairlijden ontwikkelen (mannen voor hun 55e, vrouwen voor hun 60e).12
Het is belangrijk om mensen met FH op te sporen. Als huisarts en POH hier alert op zijn, kan vroegtijdige atherosclerose voorkomen worden. De Stichting Landelijk Expertisecentrum Erfelijkheidsonderzoek Familiaire Hart- en Vaatziekten helpt daarbij. Informatie daarover staat op hun website Leefh.nl.13

Het verlagen van het cholesterol

Voor alle risicocategorieën is het van belang om te proberen met leefstijlveranderingen het risico op HVZ te verlagen.
Meer bewegen en een gezond voedingspatroon zal het cholesterol doen dalen. Bewegen verlaagt het risico op HVZ, vooral door verlaging van de bloeddruk, maar ook door afname van vetmassa en buikomvang. Grootste effect is te verwachten bij inactieve personen die starten met duur- en krachttraining. De effecten van aerobe training op cholesterol zijn divers. Het HDL-cholesterol kan er door verhoogd worden met toename van het reverse cholesterol transport, maar de effecten op LDL-cholesterol en triglyceriden zijn tegenstrijdig.14

Voeding

Een eetpatroon met veel verzadigd vet veroorzaakt een toename van LDL-cholesterol, hoewel deze toename door voeding relatief laag is.15 Onverzadigd vet in de voeding zorgt juist voor een daling van het LDL-cholesterol. Het eten van voldoende groente, fruit, vis en van ongezouten noten en het gebruik van onverzadigde vetten verlaagt het risico op HVZ. In de PREDIMED-studie, een randomized controlled trial, werd aangetoond dat toevoeging van extra olijfolie en ongezouten noten aan het (mediterrane) eetpatroon het risico op HVZ verlaagt.16
Het voedingscentrum adviseert daarom verzadigd vet zoals roomboter en harde margarines te vervangen door oliën en halvarines, magere zuivelproducten te gebruiken, elke week peulvruchten, vette vis, ongezouten noten en voldoende vezels te eten. Zie hiervoor hun website voedingscentrum.nl.17
Voedingsmiddelen met plantensterolen en -stanolen verlagen het LDL-cholesterol enigszins. Rodegistrijst verlaagt het LDL-cholesterol, maar er is geen hard bewijs voor preventie van hart- en vaatziekten. In de CVRM richtlijn wordt het gebruik van rodegistrijst niet aangeraden.1

Figuur 3 Voedingsmiddelen met veel verzadigd of onverzadigd vet.

Medicatie

In de loop der jaren zijn diverse medicijnen ingezet om het cholesterol te verlagen.
Fibraten, omega-3-vetzuren, galzuurbindende harsen, statines, PCSK9-remmers en steroltransportremmers. Omdat de laatste drie volgens de NHG-Standaard de medicatie van eerste keus zijn, worden deze hier besproken.

Statines

In de jaren zeventig vond de Japanse onderzoeker Akira Endo in een schimmelcultuur de eerste statine die het cholesterol bij mensen deed dalen, lovastatine. Later volgden simvastatine, fluvastatine, pravastatine, atorvastatine en rosuvastatine.
Statines remmen de werking van het enzym HMG-CoA-reductase dat een rol speelt in de synthese van cholesterol in de lever. Remming van deze synthese leidt tot een lagere cholesterolproductie, maar ook tot een toename van het aantal LDL-receptoren in de lever; het resulteert in verlaging van de LDL-cholesterolspiegel.
In de Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), in de jaren negentig, werd aangetoond dat gebruik van simvastatine, door mensen die al een myocardinfarct hadden doorgemaakt en een cholesterolwaarde hadden tussen 5,5 en 8 mmol/l, de sterfte en recidief infarcten deed dalen.18 De behandeling van honderd patiënten met simvastatine gedurende zes jaar voorkwam vier doden en zeven recidief myocardinfarcten. Deze studie was een belangrijke mijlpaal in de preventie van recidief HVZ. Overigens waren in de jaren negentig invasieve technieken zoals dotteren, stentplaatsing en uitgebreide medicamenteuze behandeling van coronair vaatlijden nog beperkt.
Later volgden studies met statines bij mensen zonder doorgemaakte HVZ en ook daar werden de beschermende effecten van statines aangetoond, zoals in de West of Scotland Prevention Study (WOSCOP) in 1995.19 De WOSCOP-trial richtte zich op mannen met een verhoogd cholesterolgehalte en zonder HVZ. Behandeling met pravastatine van 1000 mannen van middelbare leeftijd met een verhoogd cholesterol gedurende vijf jaar betekende twintig minder niet-fatale myocardinfarcten, zeven minder gevallen van cardiovasculaire sterfte.
In vele vervolgstudies over cholesterolverlaging met statines kon consequent de afname van HVZ aangetoond worden, zie figuur 4. Statines zijn dus middelen bij uitstek, die het cholesterol krachtig verlagen en gunstige effecten hebben op de preventie van HVZ bij mensen met en zonder eerder HVZ.

Figuur 4 Overzicht van studies naar primaire en secundaire preventie.
Het aantal gevallen van cardiovasculaire events is rechtevenredig met het LDL-cholesterol tijdens de behandeling met statines. De voorspelling is dat het risico op cardiovasculaire events bij primaire preventie nul is bij een LDL-C van 1,5 mmol/l en dat bij secundaire preventie het risico nul is bij een LDL-C van 0,8 mmol/l.
Bron: O’Keefe, 200420

Mogelijke bijwerkingen statines

Spierklachten, zoals spierpijn, spierstijfheid, spierkrampen komen relatief frequent voor. Gelukkig komen zelden ernstige bijwerkingen als rabdomyolyse, hepatitis of leverfalen voor.
Ouderen zijn gevoeliger voor bijwerkingen, met name als er bijkomende factoren zijn, zoals polyfarmacie en comorbiditeit. Spierpijn bij ouderen is lastiger, omdat het een groter effect heeft op de functionaliteit.
In geval van bijwerkingen kan de dosering van de statine verlaagd worden of gewijzigd worden in een andere statine, of naar een alternatief doseringsschema.

Het gebruik van statines is geassocieerd met een verhoogde kans op het ontwikkelen van diabetes type 2. Dat geldt met name voor mensen met a priori hoge kans op het krijgen van diabetes type 2.21
Hooggedoseerde statines zijn recentelijk geassocieerd met een hoger risico op osteoporose.22

Ezetimib

Ezetimib is een steroltransportblokker en remt de opname via de dunne darm van cholesterol afkomstig van de voeding of uit de gal. Het verlaagt de spiegels van LDL-cholesterol en totaal cholesterol in het plasma. Tevens wordt het triglyceridengehalte enigszins verlaagd en de HDL-cholesterolspiegel enigszins verhoogd. De daling in LDL-cholesterol bij ezetimib mét statine is tussen de 9% en 20% groter dan bij alleen statine.
In de eerste studies met ezetimib leek het erop dat de LDL-cholesterolverlaging door ezetimib geen effect had op HVZ, maar wanneer het werd toegevoegd aan een statine wel. Dat werd bewezen in de IMPROVE-IT-studie.23 In deze studie bij patiënten met een zeer recent hartinfarct of acuut coronair syndroom werd een behandeling van simvastatine plus ezetimib vergeleken met patiënten die simvastatine mono bleven gebruiken. Na zes jaar bleek er een absolute risicoreductie van 2% te zijn. Dat klinkt niet spectaculair, maar belangrijkste resultaat van deze studie was dat het concept van medicamenteuze LDL-cholesterolverlaging door een verminderde uptake uit de darmen bleek te werken.
Mogelijke bijwerkingen ezetemib
Bijwerkingen als buikpijn, diarree, winderigheid en vermoeidheid komen voor. Soms komt hypertensie, pijn op de borst, opvliegers, hoest, dyspepsie, reflux, misselijkheid, verminderde eetlust, artralgie, spierspasmen en nekpijn voor.
Additionele bijwerkingen die vaak in combinatie met een statine optreden zijn hoofdpijn en spierpijn.

PCSK9-remmers

De LDL-receptor op de levercel zorgt voor het verwijderen van het LDL-cholesterol uit het bloed. Het enzym PCSK9 speelt een belangrijke rol in het afbreken van deze LDL-receptor. Minder LDL-receptoren betekent een hoger LDL in het bloed. Families met mutaties waarin de werking van het PCKS9 enzym verhoogd was, bleken sterk verhoogde LDL-cholesterolwaarden te hebben en vroegtijdige atherosclerotische aandoeningen. Andersom bleken er families te zijn met mutaties die juist een verlaagde PCSK9-activiteit tot gevolg hadden. Bij deze families werden lage LDL-cholesterolwaarden gevonden en vrijwel geen atherosclerose. Deze observaties stonden aan de wieg van de ontwikkeling van medicijnen die het PCSK9-enzym remmen en aldus het LDL-cholesterol doen dalen.
Met remming van PCSK9 wordt afbraak van de LDL-receptor voorkomen. Hogere expressie van LDL-receptoren op de levercellen leidt tot verlaging van de LDL-cholesterolconcentratie in het bloed. Om circulerend PCSK9 te verlagen, werden monoklonale antilichamen ontwikkeld.
De monoklonale antilichamen evolocumab en alirocumab binden selectief aan PCSK9 en verhinderen dat circulerend PCSK9 zich bindt aan de LDL-receptor op het leverceloppervlak. Zodoende voorkomen ze PCSK9-gemedieerde LDL-receptor-degradatie, waardoor LDL-cholesterolwaarden significant verlaagd worden tot 60%. In studies bleken evolocumab en alirocumab de incidentie van en het risico op (recidief) HVZ (inclusief cardiovasculair overlijden, myocardinfarct of beroerte) te verlagen, zoals werd aangetoond in de FOURIER- en ODYSSEY OUTCOMES-studies.24,25 Inmiddels zijn er vijfjaarsdata beschikbaar die aanhoudende effectiviteit in LDL-C-daling laten zien.26 Aan het gebruik van PCKS9-remmers zijn strikte voorwaarden verbonden, zie hiervoor het kader Vergoedingscriteria PCSK9-remmers.
Mogelijke bijwerkingen PCSK9-remmers
Lichte verhoging van het infectierisico (zoals urineweginfecties, infectie van de bovenste luchtwegen). Reacties op de injectieplaats, zoals erytheem, zwelling, pijn, gevoeligheid, bloeding, bloeduitstorting.

Streefwaarden

Het spectrum van risico op HVZ is zeer divers. Het kan variëren van een man met een tienjaarsrisico op sterfte aan HVZ van 2% tot een nog vitale vrouw met diabetes met chronische nierschade die al een TIA heeft gehad. Er zijn vitale ouderen met of zonder HVZ, maar ook kwetsbare ouderen zonder of met HVZ. De behandeling van deze patiënten vraagt andere keuzes met andere streefwaarden.
Streefwaarden zijn waarden waarbij het optimum van behandeleffecten wordt verwacht, ze vormen een doel waar de therapie op gericht wordt.
Het waren de streefwaarden voor LDL-cholesterol beschreven in de Richtlijn CVRM 2019, die discussie uitlokten in de medische wereld en daarbuiten.1 De indruk werd gewekt dat een LDL-cholesterol van onder de 1,8 mmol/l de niet-bewezen nieuwe streefwaarde zou zijn voor iedereen die behandeld werd binnen het kader van CVRM. De NHG-Standaard is evenwel zeer genuanceerd en evenwichtig in de keuze van streefwaarden.
De NHG-Standaard stelt dat de algemene streefwaarde voor LDL-cholesterol bij mensen met een hoog of zeer hoog risico lager dan 2,6 mmol/l is.2 Echter, studies bij patiënten ≤ 70 jaar mét hart- en vaatziekten waarbij het LDL-cholesterol ver onder 2 mmol/l kwam door intensieve lipidenverlagende medicatie versus minder intensieve lipidenverlagende medicatie lieten een duidelijke reductie zien in morbiditeit van hart- en vaatziekten. Voor patiënten ≤ 70 jaar mét hart- en vaatziekten bestaat er derhalve voldoende bewijs dat intensieve lipidenverlaging gepaard gaat met een lager risico op hart- en vaatziekten, waarbij een LDL-C-streefwaarde < 1,8 mmol/l een redelijk en praktisch doel is.
De richtlijncommissie benadrukt dat de waarde van 1,8 mmol/l niet in steen gehouwen is. Zit een patiënt op 1,9 mmol/l, dan is dat natuurlijk niet ineens ‘fout’. Voordat extra medicatie voorgeschreven wordt om 1,8 mmol/l te bereiken, moet goed uitgelegd worden wat de overwegingen en onzekerheden zijn.27

LDL-cholesterolverlaging in de dagelijkse praktijk

Bij het verlagen van cholesterol wordt er onderscheid gemaakt tussen enkele groepen patiënten. Het belangrijkste onderscheid is onderscheid in leeftijd. In dit hoofdstuk volgen de stappenplannen voor cholesterolverlaging in de dagelijkse praktijk. LDL-cholesterolverlaging zal effectiever zijn bij jongere mensen met relatief vroege atherosclerotische plaques dan bij ouderen waarbij reeds fibrosering en calcificatie van de plaque is opgetreden.

Patiënten jonger dan 70 jaar

Streef bij mensen van 70 jaar of jonger mét reeds een doorgemaakte HVZ naar een LDL-cholesterol < 1,8 mmol/l.
Streef bij mensen van 70 jaar of jonger naar een LDL-cholesterol < 2,6 mmol/l bij één of een combinatie van onderstaande situaties:
  • Een tienjaarssterfterisico door HVZ ≥ 5%
  • Diabetes mellitus
  • Chronische nierschade
  • Een systolische bloeddruk ≥ 180 mmHg
  • Totaal cholesterol > 8 mmol/l
NB. De kalenderleeftijd van 70 jaar is richtinggevend. Als de biologische leeftijd duidelijk hoger of lager blijkt, dan is het zinvol om deze streefwaarde te heroverwegen.
Streef bij mensen met een tienjaarsrisico op HVZ < 5% naar een LDL-cholesterol < 3,0 mmol/l door middel van leefstijlveranderingen.

Stappenplan bij patiënten jonger dan 70 jaar

Patiënten van 70 jaar en jonger mét een doorgemaakte HVZ en een LDL-cholesterol ≥ 1,8 mmol/l: Start intensieve lipidenverlaging bij voorkeur met een hoge dosis statine of anders met een combinatie van een statine met ezetimib. Vaak zal atorvastatine of rosuvastatine nodig zijn om de streefwaarde te behalen.
Gebruik het schema met gemiddelde LDL-cholesterolreductie door een statine om te bepalen welke statine geschikt is om de streefwaarde te bereiken bij de patiënt.

Tabel 2 Gemiddelde bereikte LDL-cholesterolreductie met de verschillende statines.

Intensiveer de lipidenverlagende therapie (een hogere dosis statine of sterker werkende statine en/of combinatie van statine en ezetimib) indien het LDL-cholesterol na drie maanden niet op streefwaarde is.
Als bij patiënten met een hooggeschat recidief risico op HVZ, zoals patiënten met uitgebreid of progressief vaatlijden, patiënten met diabetes mellitus met HVZ en patiënten met Familiaire Hypercholesterolemie met HVZ, de streefwaarde ondanks maximaal verdraagbare orale lipidenverlagende therapie nog steeds niet wordt bereikt, dan is intensivering van de behandeling met PCSK9-remmers te overwegen. Hiervoor gelden specifieke vergoedingscriteria, zie het kader.28
Initiële behandeling met PCSK9-remmers wordt gestart door cardiologen, (vasculair) internisten en kinderartsen. Huisartsen kunnen in goed onderling overleg met de voorschrijvend specialist herhaalrecepten voor PCSK9-remmers verzorgen.
Patiënten zónder eerdere HVZ en jonger dan 70 jaar, maar met een zeer hoog of hoog cardiovasculair risico en/of met diabetes mellitus en/of chronische nierschade:
Start met een statine indien het LDL-cholesterol ≥ 2,6 mmol/l. Controleer na drie maanden of de streefwaarde is gehaald en intensiveer de behandeling met een hoger gedoseerde statine, een krachtiger statine of toevoeging van ezetimib.
Bij patiënten met familiaire hypercholesterolemie is vervolgens behandeling met PCSK9-remmers te overwegen indien de streefwaarde nog steeds niet wordt gehaald.

Vergoedingscriteria PCSK9-remmers

Bij patiënten met (familiaire en niet-familiaire) hypercholesterolemie en voldoende hoog risico, indien een maximaal
verdraagbare statine in combinatie met ezetimib niet de behandeldoelstelling bereikt overeenkomstig de richtlijnen die in Nederland door de desbetreffende
beroepsgroepen zijn aanvaard, kan evolocumab of alirocumab als volgt worden ingezet:

  • In combinatie met zowel een statine als ezetimib of;
  • In combinatie met enkel ezetimib indien er sprake is van gedocumenteerde statine-
    statine-geassocieerde spierpijn voor tenminste drie verschillende statines.

Patiënten met voldoende hoog risico zijn gedefinieerd als één van onderstaande groepen:

  • 1) Homozygote familiare hypercholesterolemie patiënten die niet-LDL-receptor negatief
    evolocumab);
  • 2) Heterozygote familiare hypercholesterolemie patiënten;
  • 3) Patiënten met een doorgemaakt cardiovasculair event én

    • een recidief cardiovasculair event of;
    • diabetes mellitus type 2 of;
    • statine-intolerantie die is vastgesteld en gedocumenteerd.

Bron: Zorginstituut Nederland28

Ouderen, arbitrair ouder dan 70 jaar

Een hoog LDL-C en hoge bloeddruk blijven tot op hoge leeftijd een risicofactor voor HVZ. In de vorige CVRM richtlijn waren alle ouderen zonder HVZ dan ook ‘donkerrood’ gekleurd in de SCORE-tabel en zouden allen in aanmerking kunnen komen voor onder andere lipidenverlagende behandeling.
In de update van de NHG-Standaard CVRM is in de SCORE-tabel de leeftijdsgroep 70 jaar verdwenen, maar het ontbreken hiervan is ondervangen door de ouderen risicoscore van U-Prevent.29 Deze ouderen risicoscore kan worden toegepast bij patiënten van 70 jaar en ouder mét of zónder klinisch manifest vaatlijden. De ouderen risicoscore schat het tienjaarsrisico op een (recidief) myocardinfarct, beroerte of cardiovasculair overlijden. Deze score is ontwikkeld met data van de PROSPER-trial (PROspective Study of Pravastatin in Elderly at Risk) en extern gevalideerd in data van oudere deelnemers aan de SMART-studie (Secondary Manifestations of ARTerial disease) en de ASCOT-LLA trial (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm).30
Met deze ouderen risicoscore is het mogelijk om naast het berekenen van het risico ook inzicht te krijgen in de effecten van behandeling. Daarmee is het goed mogelijk om samen met de patiënt te kijken op welke wijze hij of zij haar risico op HVZ kan verlagen, en aldus het gesprek te kunnen voeren hoe dat vorm te geven.

Stappenplan cholesterolverlaging bij ouderen

Vooraf aan de beslissing om bij mensen > 70 jaar te starten met lipidenverlagende behandeling is het van belang om een indruk te krijgen over de mate van vitaliteit. Veroudering, multimorbiditeit en polyfarmacie veroorzaken functionele, psychische, sociale en somatische veranderingen, wat kan leiden tot slecht lopen (komen niet meer naar de praktijk of lopen moeizaam naar uw spreekkamer), slecht evenwicht kunnen bewaren, geheugenklachten, hulpeloosheid en gemis aan contacten.
De NHG-Standaard verdeelt dan ook de oudere mens in vitaal en kwetsbaar en baseert daarop het behandelplan.
Vitale ouderen
Vitale ouderen > 70 jaar mét een HVZ hebben baat bij behandeling gericht op LDL-cholesterolverlaging. Statines verminderen bij deze leeftijdscategorie het risico op vasculaire events. Een recente meta-analyse door de Cholesterol Treatment Trialists’ Collaboration van 28 RCT’s (n= 186.854, van wie 14.483 ouder dan 75) laat in deze groep (dus iets ouder dan 70 jaar) een reductie zien van ernstige vasculaire events met 21% per afname van 1 mmol/l LDL-cholesterol.31 Dit geldt voor alle leeftijdsgroepen, ofschoon het met stijgen van de leeftijd iets afneemt.
De NHG-Standaard adviseert dan ook om vitale ouderen ouder dan 70 jaar lipidenverlagende medicatie voor te schrijven wanneer zij een HVZ hebben gehad.2 De streefwaarde is < 2,6 mmol/l. Start met een voldoende krachtige statine en controleer na drie maanden. Voeg eventueel ezetimib toe indien de streefwaarde niet gehaald wordt en ophogen van de statine niet mogelijk is.
Preventie van HVZ bij vitale ouderen > 70 jaar zonder HVZ is sterk afhankelijk van het geschatte risico op HVZ. In bovenstaande meta-analyse werd net geen overtuigend bewijs gevonden voor het effect van gebruik van statine bij ouderen > 75 jaar zonder HVZ op het krijgen van een vasculair event.31
In een recent tien jaar durend observationeel onderzoek bij 19.518 Israëlische ouderen zonder HVZ werd een daling van sterfte van 34% en minder HVZ gezien in de groep die trouw een statine gebruikte.32 Echter, ouderen die consequent statines gebruikten, bleken vaak een gezondere leefstijl te hebben. Na correctie op socio-economische status, roken en obesitas bleef echter de sterftereductie aanwezig. Waarschijnlijk verlagen statines tot op hoge leeftijd het risico op HVZ. Maar vooralsnog ontbreekt voldoende hard bewijs.
De NHG-Standaard adviseert om vitale ouderen met een hoog basisrisico op HVZ zoals diabetes, een cholesterol > 8 mmol/l of een bloeddruk > 180/110 mmHg, te behandelen met een statine.2
Kwetsbare ouderen
Ook kwetsbare ouderen met een (recent) HVZ hebben baat bij lipidenverlagende medicatie, echter daarbij is het wel van belang om in te schatten of er sprake is van een voldoende hoge resterende levensverwachting. De time to benefit van een statine voor het reduceren van het risico op een fataal of niet-fataal myocardinfarct bij 65-plussers ligt gemiddeld tussen de 1,9 en 5,3 jaar.33 Anno 2018 wordt een 65-jarige man naar verwachting 84,0 jaar en een 65-jarige vrouw 86,5 jaar.34
Kwetsbare ouderen > 70 jaar zonder HVZ behoeven geen lipidenverlagende behandeling.

Jongeren tot 40 jaar

Het absolute tienjaarsrisico bij jongere personen (tot 40 jaar) is laag, maar er zijn jongeren die meerdere risicofactoren hebben zoals diabetes, hypertensie, ernstige obesitas, roken.
Het loont zeer om deze groep mensen actief te motiveren om levenslang een gezonde leefstijl aan te houden om zo cumulatie van atherosclerose te voorkomen.

Samenvattend

Nadenken over preventieve maatregelen ter voorkoming van (recidief) HVZ begint bij het inschatten van de risicocategorie volgens de update 2019 van de NHG-Standaard CVRM.
Kijk met een brede blik naar het vasculaire risico van de persoon tegenover u in de spreekkamer en bespreek het risico en de mogelijkheden tot preventie.
Preventie van HVZ begint met leefstijladviezen. Lipidenverlagende medicatie verlaagt het risico op HVZ in het hele spectrum van jong tot oud, zonder en mét HVZ, met uitzonderingen van de kwetsbare ouderen ouder dan 70 jaar zonder HVZ.
Statines zijn de middelen van eerste keus ter verlaging van het LDL-cholesterol. Ezetimib verlaagt in combinatie met een statine het risico op HVZ. PCSK9-remmers zijn zeer krachtige middelen om het LDL-cholesterol te verlagen en verminderen het risico op een (recidief) HVZ.

Casuïstiek

1

Casus I – Meneer Kaan, 60 jaar

1.1

Meneer Kaan is 60 jaar oud en heeft een zittend beroep. Hij is gezond, rookt 10 sigaretten per dag en neemt 4 eenheden alcohol per dag.
Familieanamnese: één broer met myocardinfarct op zijn 59e.
Hij eet genoeg groente en fruit, is matig met verzadigd vet en beweegt weinig.

BMI 32, middelomtrek 104 cm

RR 140/90 mmHg

Cholesterol:

  • TC: 7,0 mmol/l
  • HDL-C: 1,3 mmol/l
  • LDL-C: 4,89 mmol/l
  • Triglyceriden: 1,8 mmol/l
  • TC-HDL-ratio: 5,4

Glucose N 4,8

eGFR > 60

In welke risicocategorie van de NHG-Standaard valt meneer Kaan? Wat is zijn tienjaarsrisico op HVZ-sterfte?
Gebruik de SCORE-tabel van de standaard of bereken het risico op www.scoremeter.nl
Controleer uw antwoord
Categorie hoog risico. Zijn tienjaarsrisico op HVZ-sterfte is 7%. Met een broer die op jonge leeftijd een myocardinfarct kreeg is zijn risico wel wat hoger, hoewel deze broer ouder dan 55 jaar is.

Bron: Scoremeter.nl

1.2

Welke interventies zou u met de heer Kaan willen bespreken?

Controleer uw antwoord

Leefstijladviezen; stoppen met roken is uiteraard het beste wat meneer kan gaan doen. Zijn alcoholgebruik matigen tot 0-2E dd, meer bewegen (hoeft niet perse met sporten, hij kan gaan wandelen, fietsen, zwemmen, en dergelijke), eetpatroon richten op minder verzadigd vet en afvallen. Overweeg verwijzing naar diëtist of gecombineerde leefstijlinterventie (GLI).

1.3

Welke medicatie zou hem willen voorschrijven en in welke dosering? Op welke streefwaarde richt u zich?

Controleer uw antwoord

Streefwaarde van zijn LDL-cholesterol is onder de 2,6 mmol/l. Starten met atorvastatine 20-40 mg of rosuvastatine 5-10 mg.

1.4

Met atorvastatine 20 mg krijgt meneer Kaan toenemend last van spierpijn en in overleg met de POH brengt hij zijn dosering naar 10 mg. Dat gaat beter, maar LDL-C blijft daarmee op 3,1 mmol/l hangen.

Bent u tevreden? Wat kunt u nog verder doen om zijn cholesterol te verlagen?

Controleer uw antwoord

Meneer verdraagt deze statinedosering en heeft al een forse reductie van zijn LDL-cholesterol bereikt, maar het optimum aan vasculaire bescherming ligt bij de streefwaarde. Leg meneer uit dat het zinvol is om ezetimib toe te voegen aan zijn statine.

1.5

Door toevoeging van ezetimib daalt zijn LDL-C tot 2,65 mmol/l.

Bent u tevreden? Komt meneer Kaan in aanmerking voor een PCSK9-remmer?

Controleer uw antwoord

Meneer heeft de streefwaarde van zijn LDL-cholesterol vrijwel bereikt met medicatie die hij goed verdraagt en langdurig kan en wil gebruiken. Hij is ook zijn leefstijl aan het veranderen. Ondanks het niet bereiken van een LDL-cholesterol onder de 2,6 mmol/l kunnen u en hij tevreden zijn met dit resultaat.
Hij komt niet in aanmerking voor een PCSK9-remmer.

2

Casus II – Mevrouw Zandstra, 50 jaar

2.1

Mevrouw Zandstra is 50 jaar en heeft al 10 jaar diabetes type 2. Ze is goed ingesteld op metformine en gliclazide. Ze werkt op kantoor, waarbij ze de hele dag zit. Ze rookt 6 sigaretten per dag, drinkt op weekenddagen 2 à 3 glazen rode wijn. Ze eet volgens de Schijf van Vijf en is matig met koolhydraten.

BMI 29

RR 138/90 mmHg

Cholesterol:

  • TC: 7,8 mmol/l
  • HDL-C: 1,6 mmol/l
  • LDL-C: 5,0 mmol/l
  • Triglyceriden: 2,8 mmol/l
  • TC-HDL-ratio: 4,86

eGFR: 58 ml/min

Geringe microalbuminurie, ACR 4

In welke risicocategorie valt mevrouw Zandstra?
Controleer uw antwoord
Met diabetes, roken en microalbuminurie valt ze in de categorie ‘zeer hoog risico’.
2.2

Welke adviezen zou u haar geven?

Controleer uw antwoord

Leefstijladviezen: Stoppen met roken, beweegadvies, afvallen.

2.3

Schrijft u haar cholesterolverlagende medicatie voor? En zo ja, welke? En welke streefwaarde hanteert u? Wat valt u verder op aan haar lipidenprofiel?

Controleer uw antwoord

Atorvastatine 40 mg, rosuvastatine 10 mg. Streef naar LDL-cholesterol onder 2,6 mmol/l.
Ze heeft een LDL-cholesterol van 5,0 mmol/l. Overweeg familiaire hypercholesterolemie. Stel nadere (DNA)-diagnostiek voor bij haar en familie.

2.4

Ze blijkt geen familiaire hypercholesterolemie te hebben en verdraagt atorvastatine 40 mg uitstekend en haar LDL-cholesterol daalt naar 2,0 mmol/l.

Houdt u vast aan deze dosering?

Controleer uw antwoord

Ja, geen reden om het LDL-cholesterol verder te verlagen.

3

Casus III – Meneer Kanhai, 61 jaar

3.1

Meneer Kanhai is 61 jaar en van Hindoestaanse afkomst. Hij heeft nooit gerookt. Toen hij 55 jaar was, werd diabetes mellitus bij hem vastgesteld. Hij is goed ingesteld met 2x daags 500 mg metformine. Net als zijn oudere broer kreeg hij op zijn 58e een myocardinfarct. Er bleek sprake van 2-vats lijden, hij werd gedotterd en gebruikt sindsdien ook ASA, lisinopril en simvastatine 40 mg. Het afgelopen jaar heeft hij de simvastatine consequent laten staan na berichten op de televisie over de nadelen van statines. Hij verdroeg het overigens goed en zijn LDL-cholesterol was daarmee 2,45 mmol/l.
Zijn zus van 61 jaar kreeg recent een CVA en vertelde hem dat zij simvastatine gebruikt, wat heel belangrijk was, zo werd haar verteld. Meneer twijfelt nu wat hij moet doen en maakt een afspraak bij de POH.
Zijn LDL-cholesterol is inmiddels opgelopen naar 3,9 mmol/l.
Hij heeft een normale nierfunctie.

Wat gaat u hem vertellen over zijn risico op HVZ?
Controleer uw antwoord

Hij heeft een zeer hoog risico op een volgende HVZ.

3.2

Gaat u weer starten met simvastatine of geeft u een ander medicament?
Welke streefwaarde hanteert u bij hem?

Controleer uw antwoord

Voor meneer Kanhai is de streefwaarde 1,8 mmol/l en dus moet er gestart worden met een krachtiger statine, rosuvastatine 10 mg of atorvastatine 40-80 mg.

3.3

Met goed verdragen atorvastatine 80 mg bereikt hij een LDL-C van 2,15 mmol/l.

Wat doet u verder?

Controleer uw antwoord

Ezetimib toevoegen aan de statine.

3.4

Ondanks toevoegen van ezetimib blijft zijn LDL-cholesterol op 1,95 mmol/l hangen.

Wat is uw vervolgstap?

Controleer uw antwoord

Verwijzen naar internist of cardioloog om behandeling met PCSK9-remmer te bespreken. Omdat hij een myocardinfarct heeft doorgemaakt én DM II heeft, en met een maximaal verdraagbare statine in combinatie met ezetimib niet de behandeldoelstelling heeft bereikt, voldoet hij aan de criteria om in aanmerking te komen voor de vergoeding met een PCSK9-remmer.

4

Casus IV – Mevrouw Vogels, 74 jaar

4.1

Mevrouw Vogels is 74 jaar. Ze rookt al vanaf haar 16e, hoewel nu nog maar vier sigaretten per dag. Ze woont probleemloos zelfstandig.
Zij klaagt over haar linkerbeen, anamnese past bij claudicatio intermittens. U meet een enkelarmindex van 0,78 en verwijst haar naar de fysiotherapeut voor geprotocolleerde looptraining.
Haar RR is 155/89, haar LDL-cholesterol is 4,1 mmol/l.

In welke risicocategorie valt zij?
Controleer uw antwoord

Zeer hoog risico.

4.2

Wat is bij haar de streefwaarde voor het LDL-cholesterol?

Controleer uw antwoord

Lager dan 2,6 mmol/l.

4.3

Is er plaats voor een PCSK9-remmer?

Controleer uw antwoord

Nee. Er is geen indicatie voor een PCSK9 remmer - ze voldoet niet aan de geldende criteria voor een voldoende hoog CV risico.

4.4

Wat moet mevrouw zeker gaan doen?

Controleer uw antwoord

Stoppen met roken.

5

Casus V – Mevrouw Wolters, 84 jaar

5.1

Mevrouw Wolters is 84 jaar en woont in verzorgingshuis in verband met ernstige polyartrose. Zij loopt met rollator. Ze heeft nooit gerookt, altijd binnen haar mogelijkheden krachttraining gedaan en oogt als vitale vrouw met een BMI van 26. Ze gebruikt alleen naproxen on demand.
RR 130/80, LDL-C 4,2 mmol/l.
Ze heeft helaas een groot ischemisch CVA gekregen, wat gelukkig door endovasculaire trombectomie voor 90% herstelt. Lichte restzwakte in linkerarm en linkerbeen. Ze woont weer in het verzorgingshuis en redt zich weer goed.

Gaat u haar LDL-cholesterol behandelen? Welke streefwaarde hanteert u?

Controleer uw antwoord

Ja. Ze is goed hersteld van haar CVA en heeft nog een behoorlijke levensverwachting. De streefwaarde is onder de 2,6 mmol/l. Eerst maar eens starten met een lage dosis statine. Spierpijn op haar leeftijd heeft meer impact dan op jonge leeftijd.

Informatie

Mede mogelijk gemaakt door: